Doğal Bağışıklığın Yapıtaşları 2-Fagositik Hücreler

 

Doğal Bağışıklığın Yapıtaşları

2-    Fagositik Hücreler: Nötrofiller ve Monosit Makrofajlar

Dolaşımdaki fagositik hücrelerden nötrofiller ve monositler, enfeksiyon bölgesine giderek orada mikroorganizmaları tanır ve içlerine alarak hücre içi yıkım işini gerçekleştirirler.

Nötrofiller (Polimorf nüveli lökositler, PNL) mm3 de 4 000 ile 10 000 sayısı ile kanda en yoğun bulunan hücrelerdir (Şekil nötrofil morfolojisi).

nötrofil

Şekil: Nötrofil morfolojisi

Enfeksiyon esnasında kemik iliğinde nötrofil üretimi artar ve kandaki sayıları mm3 de 20 000’e ulaşır. Nötrofil sentezi, enfeksiyona yanıt olarak birçok hücre türü tarafından üretilen; kemik iliğinde nötrofil öncüllerinin çoğalma ve olgunlaşmalarında rol oynayan ve koloni stimüle eden faktörler olarak isimlendirilen sitokinlerce uyarılır. Nötrofiller, bakteri ve mantar enfeksiyonları başta olmak üzere, birçok enfeksiyona karşı yanıtta rol oynayan en önemli hücrelerdir. Dolaşımdaki mikroorganizmaların yanı sıra, damar dışındaki enfeksiyon odağına doğru süratle hareket ederek orada bulunan mikroorganizmaları sindirirler ve birkaç saat içinde ölürler.

Nötrofillere oranla daha az sayıda bulunan monositlerin kandaki konsantrasyonu, mm3 de 500 ile 1000 arasındadır (Şekil: Mononükleer fagositlerin olgunlaşma evreleri). Bu hücreler de dolaşımdaki ve dokulardaki mikroorganizmalara karşı etkilidirler; nötrofillerden farklı olarak damar dışı dokularda daha uzun süre yaşarlar ve dokularda yerleşen monositler farklılaşarak makrofajlar adını alırlar. Aslında dolaşımdaki monositler ile, dokulardaki makrofajlar, mononükleer fagositik sistem olarak tanımlanan aynı hücre dizisinin iki farklı aşaması olarak kabul edilmektedir. Bağ dokularında ve vücuttaki tüm organlarda bulunan makrofajlar, dolaşımdaki mononükleer fagositik hücreler ile aynı görevi yaparlar.

 fagositlerin olgunlaşma evreleri

 

 

Nötrofiller ve monositler, endoteldeki adezyon moleküllerine bağlanıp, mikroorganizmaların varlığında sentezlenen kemoatraktanların çağrısı üzerine dolaşım dışındaki enfeksiyon bölgesine yönelirler (Şekil: Enfeksiyon bölgesine kan lökositlerinin göçündeki olaylar dizisi).

Enfeksiyöz bir mikroorganizma epitel tabakasını aşıp subepitelyal dokulara girdiğinde, o bölgede bulunan makrofajlar mikroorganizmayı tanır ve sitokinler denilen çözünmüş proteinleri üretirler. Bu sitokinlerden iki tanesi, tümör nekrozis faktör (TNF) ve interlökin-1 (IL-1), enfeksiyon bölgesindeki kılcal damarların endoteline etki ederler. Bu sitokinler, endotel hücreleri ile ilişkiye girmeleri sonucu, E-selektin ve P- selektin şeklinde isimlendirilen iki adezyon molekül grubunun ekspresyonunu uyarırlar (selektin tanımı, bu moleküllerin karbonhidrat veya lektinlere bağlanma özelliğinden kaynaklanır). Dolaşımdaki nötrofiller ve monositlerin yüzeyinde selektinlere zayıf biçimde bağlanan karbonhidrat molekülleri bulunmaktadır. Nötrofiller endotele tutunsalar da, akış halindeki kan bu zayıf bağlanmayı çözer; ancak sonraki aşamalarda daha güçlü bağlanmalar gerçekleşir ve lökositler endotel yüzeyinde yuvarlanmaya başlarlar. Lökositlerin yüzeyinde integrinler adı verilen bir diğer adezyon molekül grubu daha bulunmaktadır. Aktive olmamış lökositlerin yüzeyinde integrinler düşük afinite özelliğine sahiptirler. Hücreler endotel üzerinde yuvarlanırken, mikroorganizma ile karşılaşan makrofajlar ve makrofajların ürettiği TNF ve IL-1 uyarısını alan endotel hücreleri, kemokinler (kemoatraktan sitokinler) denilen özel bir grup sitokini sentezlerler.

 

enfeksiyon bölgesi lökosit göçü

 

 

 

Kemokinler endotel hücrelerin luminal yüzeylerine temas ederek, endotelde yuvarlanmakta olan lökositlerin yüksek konsantrasyona erişmelerini sağlarlar. Kemokinler ayrıca lökosit integrinlerinin, endoteldeki ligandlarına afinitelerin süratle arttırırlar. Öte yandan TNF ve IL- 1 endotele etki ederek integrin ligandlarının ekspresyonunu uyarır. İntegrinlerin ligandlarına güçlü biçimde bağlanmaları sonucu, lökositlerin endotel yüzeyindeki yuvarlanmaları son bulur. Lökositlerin sitoskeletonları yeniden düzenlenir ve hücreler endotel yüzeyine yapışırlar. Kemokinler lökositlerin hareketlenmelerini de kamçılar. Sonuçta İökositler, kemokinlerin çekim yönünü izleyerek, damar duvarını aşar ve enfeksiyon bölgesine hareket ederler. Böylece enfeksiyonun başlamasını izleyen dakikalar içinde selektinlerin katkısıyla gerçekleşen yuvarlanma, integrinlerin katkısıyla gerçekleşen sıkı yapışma ve kemokinlerin katkısıyla gerçekleşen hareketlenme olayları sonucu, dolaşımdaki lökositlerin damar dışına çıkarak enfeksiyon alanına yönlenmeleri söz konusu olur. Lökositlerin enfeksiyon bölgesinde yığılmaları, bu arada damarların genişlemesi ve geçirgenliklerinin artışı olaylarının tamamı enflamasyon olarak isimlendirilir. İntegrin ve selektin ligandlarına ait kalıtsal noksanlık, enfeksiyon bölgesine lökositlerin göçünü aksatmakta ve enfeksiyonlara duyarlılık artmaktadır. Bu tip olumsuzluklar lökosit adezyon eksikliği olarak tanımlanır.

 

Dolaşımdaki ve damar dışı dokulardaki mikroorganizmalar, nötrofıl ve makrofajlarca özel reseptörler aracılığı ile tanınırlar (şekil: Fagositlerin reseptör ve yanıtları).

fagositlerin yanıtları 

 

 

 

Mikroorganizmalarda bulunan farklı yapı ya da paternlere özgü değişik reseptörler söz konusudur. Drosophila’nm enfeksiyonlardan korunmasında rolü olan ve Toll proteini olarak tanımlanan yapının benzeri olan Toll-benzeri reseptörler (Toll-like receptors, TLR) farklı mikroorganizma bölgelerine özgüllük gösterirler. Örneğin TLR-2 birçok bakteri lipogli- kanma karşı makrofajlarm yanıt vermesinde rol oynarken, TLR-4 bakteri lipopolisakkaridlerine (LPS veya endotoksin), TLR-5 flagellin adı verilen bakteri flagellerinin bir bölgesine ve TLR-9 bakterilere özgü metillenmemiş CpG nükleotidlerine özgüllük gösterirler. TLR’lerin aktivasyonu sonucu ortaya çıkan sinyal, kısaca NF-kB olarak gösterilen (nükleer faktör kB) transkripsiyon faktörünü aktive eder ve böylece sitokinler ile enzimlerin ve aktive fagositlerin antimikrobiyal etkinliklerinde rolü olan diğer proteinlerin üretimi uyarılır. Nötrofiller ve makrofajlar, mikroorganizmaların başka yapısal özelliklerini de algılayan reseptörler aracılığı ile fagositoz uyarınca mikroorganizmaların öldürülmesinde de rol oynarlar. Bu reseptörlerden diğerleri: konak hücrelerinde bulunmayan ancak mikroorganizmalarda bulunan N- formilmetionin içeren peptidleri tanıyan reseptörler; mannoz reseptörleri; integrinler (özellikle Mac-1) ve birçok mikroorganizma ve konak molekülüne özgü çöpçü (scavenger) reseptörleridir. Makrofajlar ayrıca, interferon-γ (IFN-γ) gibi sitokinler için reseptörler taşırlar. IFN-γ, fagositik hücrelerin mikrobisidal etkinliklerini güçlü biçimde uyarma özelliği taşır. Bunların dışında, fagositik hücreler üzerinde, kompleman sisteminin aktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve biyolojik etkinliğe sahip ara yapılar için; ayrıca antikorlar için de reseptörler bulunur. Sonuçta, kompleman sisteminin proteinlerini veya antikorları (sadece edinsel bağışıklıkta) yüzeylerinde taşıyan mikroorganizmalar, bu reseptörlere güçlü biçimde bağlanırlar. Mikroorganizmaların bazı maddeleri yüzeylerinde toplayarak, fagositik hücreler tarafından daha güçlü biçimde tanınmalarını sağlayan bu olay opsonizasyon olarak adlandırılır.

 

Mikroorganizmaların nötrofiller ve makrofajlarca tanınmasını, fagositoz aşaması izler ve fagositik hücrelerin aktivasyonu mikroorganizmaların yıkımı ile sonlanır (Şekil: Mikropların fagositozu ve hücre içi öldürülmesi).

Fagositoz mekanizmasında, fagositik hücre, plazma membram aracılığı ile tanıdığı mikroorganizmayı çevreler; böylece mikroorganizma iki ucun birleşmesi sonucu oluşan ve fagozom olarak adlandırılan membran kesesinin içinde kalır. Fagozomlar, lizozomlar ile birleşerek fagolizozomları oluştururlar. Mikroorganizmaları tanıyarak onların hücrelere bağlanmasına ve hücre içine hapsedilmelerine neden olan reseptörler, fagolizozomlar içindeki bazı enzimlerin uyarılmasına yol açan sinyaller gönderirler. Fagosit oksidazı olarak tanımlanan bu enzimlerden biri, moleküler oksijeni süperoksit anyonu ve serbest radikallere dönüştürür. Oluşan ve hücre içine alınmış mikroorganizmalar üzerine toksik etki yapan bu moleküllere, reaktif oksijen ara ürünleri ismi verilir. Nitrik oksid sentetaz isimli ikinci bir enzim, arjininin mikrobisidal bir diğer madde olan nitrik okside (NO) dönüşümünü sağlar. Bir diğer enzim grubu olan lizozomal proteazlar, mikrobiyal proteinlerin parçalanmasına yol açarlar. Tüm bu mikrobisidal maddeler, lizozomlarm ve fagolizozomlarm içlerinde sentezlenirler ve fagositik hücrelere zarar vermeksizin, keselerin içine alınmış mikroorganizmaları sindirirler. Çok güçlü yanıt söz konusu olduğunda ise aynı enzimler hücre dışı ortama sızarak konağın dokularına olumsuz etki gösterebilirler. İşte bu nedenle, bazı durumlarda enfeksiyonlara karşı konağı korumakla görevli enflamasyon sürecinde konak dokuları zarar görebilir. Kalıtsal olarak ortaya çıkan fagositik oksidaz enziminin eksikliği, kronik granülomatöz hastalık olarak tanımlanan immün yetersizlik hastalığının nedenidir. Bu tabloda fagositik hücreler, hücre içi mikroorganizmaların yıkımım gerçekleştiremezler; sonuçta granüloma olarak isimlendirilen ve mikroorganizmaların çevresinde yoğunlaşan makrofaj ve lenfositlerin oluşturdukları bir yapı ortaya çıkar.

 

 mikropların fagositozu

 

 

Fagosite ettikleri mikroorganizmaları yıkıma uğratmanın dışında, enfeksiyonlarla mücadelede makrofajların üstlendikleri başka görevler de vardır (Şekil: Aktive makrofajların işlevleri). Makrofajlar, konak savunmasında önemli mediyatör görevi yapan sitokinleri sentezler. Yıkıma uğramış dokuların onarımmda görev yapan büyüme faktörleri ve enzimler de üreten makrofajlar, ortamın bağ dokusu ile yenilenmesinden sorumludurlar. Ayrıca T lenfositlerinin uyarılmasını da gerçekleştiren makrofajlar, T hücre ürünlerine yanıtta da rol oynar.


makrofajların işlevleri


 

Bu yazının kalıcı bağlantısı http://biyolojidersim.com/dogal-bagisikligin-yapitaslari-2-fagositik-hucreler/

Görüş ve eleştirilerinize en kısa zamanda cevap verilecektir.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

%d blogcu bunu beğendi: